Dendritik Hücre İmmünobiyolojisi

Moleküler Hematoloji ve Sitogenetik Alt Komitesi 87

TEMEL MOLEKÜLER HEMATOLOJİ KURSU

Dendritik hücre’ler (DH) immün cevabın

düzenlemesinde önemli rol oynayan beyin,

testis ve göz haricinde tüm dokularda bulunan

antijen sunan hücrelerdir. DH’lerin öncelikli

fonksiyonu antijen sunmak olduğundan bu hücrelere

profesyonel antijen sunan hücrelerde denilmekte

ve özellikle henüz farklılaşmamış T lenfositleri

uyararak primer immün yanıtın oluşmasına

yol açmaktadırlar. Bu fonksiyonlarını gerçekleştirebilmek

için antijeni yakalama, işleme tabi tutma

ve uygun kostimülan moleküllerle hücre yüzeyinde

sunma yeteneğine sahiptirler. Aynı zamanda

DH’ler B hücre fonksiyonlarının oluşumunada

etkili olduklarından humoral immünitenin gelişiminde

de önemli rol oynamaktadırlar.

Tarihçe

DH’ler ilk olarak 1868 yılında Langerhans

tarafından cilt epitelinde gözlemlenmiştir. Takiben

1973 yılında Ralph Steinman tarafından dalakta

dendritik şekilli hücre grubu olarak tanımlanmıştır.

Bu tespitten kısa bir süre sonrada bu hücrelerin

sadece dalakta değil birçok lenfoid ve lenfoid

olmayan dokuda bulunduğu saptanmıştır.

Tanım

DH’leri sadece morfolojik görünümleriyle

tanımlamak yeterli olmayıp, morfolojik görünümlerinin

yanında yüzeylerindeki çeşitli moleküllerin

varlığının veya yokluğunun ve fonksiyonel yeteneklerinin

tanımlanması gerekmektedir.

DH’lerin ana morfolojik görünümleri hücre

yüzeyinden dışarı doğru çok miktarda membran

uzantılarının varlığıdır. Ancak bunun yanında

antijeni işleme tabi tutma fonksiyonlarını yapabilmek

için endosom, lisosom ve epidermisdeki

langerhans hücrelerinin Birbeck granülleri gibi bol

miktarda intrasellüler yapılarda mevcuttur.

DH’lerin saptanmasındaki başlıca zorluk henüz

DH’yi spesifik olarak tanımlayan hücre yüzey

belirleyicisinin tespit edilememiş olmasıdır. Bundan

dolayıda DH’yi tanımlamak için çeşitli yüzey

belirleyicilerinin varlığı veya yokluğunun birlikte

değerlendirilmesi gerekmektedir. Bunların neler

olduğuna baktığımızda;

a. CD3 (T cell), CD14 (monosit), CD19 (B cell),

CD56 (NK cell), CD66b (granulosit) gibi

çeşitli spesifik yüzey belirleyicilerinin yokluğunda,

bol miktarda MHC klas I-II, CD1a

gibi antijen sunan moleküllerin varlığı,

b. CD11a (LFA-1), CD11c, CD50 (ICAM-3),

CD54 (ICAM-1), CD102 (ICAM-2) ve CD58

(LFA-3)’yi içeren adezyon moleküllerinin

varlığı,

c. Kostimülan moleküllerden aktivasyon belirleyici

olarak CD40, CD80, CD83 ve CD86

ekspresyonu.

d. Reseptör aracılı antijen alımı için Fc reseptörleri

CD32, CD64 ve immün kompleks

endositosisi için C3bi kompleman reseptörleri

CD11b gibi reseptörleri içerirler.

Aynı zamanda bakteri karbonhidratlarına

bağlanan DEC-205 ve makrofaj mannoz

reseptörleri gibi C-tip lektin reseptörleride

mevcuttur.

DH’lerin linage negatif ancak HLA-DR pozitif

hücreler olduğu ve gelişim evrelerine göre önce

erken evrede CD86 ekspresse ederken, takiben

matürasyonla birlikte CD54, CD58, CD80, CD83

ekspresyonunun oluştuğu ve yine tarafımızdan

henüz tamamlanan bir araştırma ile antijenik

Dendritik Hücre İmmünobiyolojisi

Dr. Mehmet SÖNMEZ

Karadeniz Teknik Üniversitesi, Hematoloji Bilim Dalı, Trabzon

88 Moleküler Hematoloji ve Sitogenetik Alt Komitesi

TEMEL MOLEKÜLER HEMATOLOJİ KURSU

SÖNMEZ M. Dendritik Hücre İmmünobiyolojisi

uyarıyı takiben erken evrede başlayan CD1a ekspresyonunun

matürasyonla birlikte belirginleştiği

görülmektedir.

Bu konuya basit bir özet yapıldığında, spesifik

yüzey belirleyicileri (CD3, CD14, CD19, CD56,

CD66b) negatifliğiyle birlikte, HLA-DR, CD 80 veya

CD83 pozitifliği matür DH için, HLA-DR, CD86 pozitifliğinin

ise immatür DH tanımlamakta kullanılan

temel yüzey molekülleri olduğu görülmektedir.

Oluşumu ve farklılaşması

DH’ler ilk olarak hematopoetik kök hücrelerden

kaynaklanıp, takiben kemik iliğinde miyeloid ve

lenfoid seriden köken alan farklı iki tipte DH oluşmaktadır.

Bu farklılaşmayı sağlayan ana sitokinin

ise Flt-3L olduğu saptanmıştır. İki DH hücre arasındaki

en belirgin fark ise lenfoid DH’lerde CD8α

yüzey belirleyicisi mevcutken miyeloid DH’lerde bu

belirleyici yoktur. Periferik dokuda DH immatür

karakterde iken matür formları timus ve sekonder

lenfoid organlarda bulunur. Miyeloid DH’ ler başlıca

iki tipdir;

1. Epitelyal yüzeylerde langerhans hücreleri

2. Cildin dermisinde veya solid organların

interstisyumunda dermal veya interstisyal

DH

Langerhans hücreleri antijenik uyarı aldığında

lenfoid yapılarda T hücrelerinden zengin parafolliküler

alanlara gider ve burada interdigital DH

olarak adlandırılır. İnterstisyel veya dermal DH ise

germinal merkeze göç ederler ve orada germinal

merkez DH olarak adlandırılırlar.

İnsanda miyeloid DH’lerin klasik DH olduğu

düşünülmektedir. Bu hücreler CD34+ myeloid

kök hücreden ve monositlerden başlıca GM-CSF,

IL-4 ve TNF-α varlığında oluşmaktadır. Oluşan

DH matür hale geldiğinde interstisyel DH olarak

bilinir. Bu hücrelerde başlangıcta CD14+, DR+,

CD1a+ iken matür hale gelince CD14 negatifleşirken

DR ekspresyonu artar ve CD11c ile CD83

pozitifleşir. Bu hücrelerin henüz farklılaşmamış

CD4 ve CD8 T lenfositleri aktive etme yetenekleri

olduğu gibi, aynı zamanda B lenfositleride antikor

sekrete eden plazma hücrelerine doğru differansiye

edebilmektedirler. Monositlerden köken alan

CD11c+ DH hücrelerin özellikle IL-12 varlığında

Th1 yanıta neden olduğu gözlenir. İnterstisyel

DH’ler lenfoid folliküllere göç edip orada folliküler

DH’leri oluşturmaktadırlar. CD14 negatif olan

CD34+ myeloid kök hücreler GM-CSF, TNF α ve

transforming growth factor (TGF)-β’nın varlığında

Langerhans DH olarak adlandırılan DH’ye dönebilmektedir.

Bu hücrelerde CD14- iken DR+, CD1a+

ve langerin+ olup maturasyonla birlikte CD83+

gözlenir. Langenhans DH ise farklılaşmamış T

lenfositleri aktive ederken, B lenfositlere karşı

etkisizdir. Langerhans DH’ler antijeni yakalayıp

lenfoid dokuya gider ve orada antijeni T lenfosite

sunarlar. Ayrıca bilim dalımızın yaptığı bir araştırmada

langerhans tipi DH gelişiminde hepatosit

growth faktörün rol oynadığı rapor edilmiştir.

Lenfoid DH’ler ise CD34+ hücrelerden köken

alıp lenfoid hücre yapısına yönelen ve IL-3, CD40L

ile oluşumu gerçekleşen CD11c-, CD1a-, CD8/

CD4 ve CD83+ hücrelerdir. Bunlar plasmasitoid

DH olarakta adlandırılırlar ve lenfoid dokulardaki

T lenfosit bölgesinde bulunup IFN-α sekrete

ederler. CD 123+ olan bu hücreler ise Th2 immün

yanıta yol açarlar.

Matür ve immatür DH’lerin özellikleri

Periferde bulunan DH’ler immatür karakterde

olup antijenle karşılaşıp antijeni yakalayınca

immuniteyi başlatmak için lenfoid organlara göç

ederler. Bu işlem yaklaşık 48 saat içinde gerçekleşmekte

ve bu zaman sürecinde DH’lerde bir

takım morfolojik ve fonksiyonel değişiklikler gözlenmektedir.

Bunun sonucunda matür DH denilen

immun yanıtın oluşmasını sağlayan aktif hücreler

oluşmaktadır. İmmatür DH antijeni yakalar,

mutürasyon sürecinde dokudan drene olduğu lenf

noduna gelir, burada matür DH’ye döner ve henüz

farklılaşmamış T lenfositleri uyarır. Kemokinler bu

olayda önemli rol oynarlar. İmmatür DH’ler CC ve

CXC kemokinlerce (MIP-1α, MIP-1β, MIP-3α, MIP-5,

MCP-3,4, RANTES, TECK ve SDF-1) uyarılırlar. DH

matür hale geldiğinde birçok inflamatuar kemokine

cevabını kaybeder. CCR7 reseptörlerindeki upregülasyona

bağlı olarak MIP-3β (ECL) ve 6Ckine (SCL)

cevabı oluşur. Bu reseptörleri etkileyen kemokinler

(6Ckine ve MIP-3β) öncelikle lenf nodunun T hücre

zengin parafolliküler alanlarında üretilir.

Matür ve immatür DH’lerin morfolojik ve fonksiyonel

olarak farklı özelliklere sahip olduğu saptanmıştır.

Bu DH’lerin özelliklerinin neler olduğuna

baktığımızda;

a. Öncül DH’lerin kemik iliğinde yerleştiği,

CD4-, CD11c-, MHC klas I/II+/-, CD40-,

CD80-, CD86- olduğu ve sitokin salınımı

(IFN, TNF-α, IL-1) yaptığı gözlenir. Örnek:

CD34+ kök hücre

Moleküler Hematoloji ve Sitogenetik Alt Komitesi 89

TEMEL MOLEKÜLER HEMATOLOJİ KURSU

Dendritik Hücre İmmünobiyolojisi SÖNMEZ M.

b. İmmatur DH’ler kan ve dokularda bulunup,

CD4+, CD11c+, MHC klas I/II+/+, CD40+

(düşük), CD80+ (düşük), CD86+ (düşük)

olan, sitoplazmik çıkıntıları oluşmaya başlamış,

antijen alımı için reseptörlere sahip,

yüksek intrasellüler MHC klas II, yüksek

CCR1-CCR5-CCR6 ve düşük CCR7’ye sahip

antijeni tanıma ve yakalama özelliği olan

hücrelerdir.

c. Matür DH’ler ise lenfoid organlarda yerleşmiş,

CD4+, CD11c+, MHC klas I/II +/+,

CD40+ (yüksek), CD80+ (yüksek), CD86+

(yüksek), CD83+, p55+ olan, belirgin sitoplazmik

uzantıları, hızlı hareket yeteneği ve

antijen alımı için reseptörleri azalmış, düşük

CCR1-CCR5-CCR6 ve yüksek CCR7’ye

sahip, T lenfosit sitokinlerini üretebilme

özellikleriyle, T lenfositleri uyaran hücrelerdir.

Aynı zamanda immatür DH’lerin üretebildiği

angiogenik faktörlerin (VEGF, bFGF) matür

DH’lerde azaldığını görmekteyiz.

Görüldüğü gibi immatür karakterdeyken antijeni

yakalama ve işleme tabi tutma özelliği olan

DH’nin cevresel uyaranlarla matürasyon süreci

geliştikce, T hücre uyarımı yapan hücre karakteri

taşımaya başlamaktadır.

Fonksiyonları

DH’nin fonksiyonları başlıca 3 grupta toplanır:

1. Antijen sunumu ve T lenfosit aktivasyonu,

2. İmmün toleransın oluşumu ve devamı,

3. Özellikle folliküler DH’de olmak üzere B lenfositler

üzerinden humoral (bellek) immünitenin

oluşturulması.

1. Antijen sunumu ve T lenfosit aktivasyonu

DH’ler CD4+ ve CD8+ T lenfositleri aktive

etmek için antijeni yakalar, onları işleme tabi

tutup T lenfositlere sunarlar. İmmatür DH’ler

kemik iliğinde yapılıp tüm vücuda dağılırlar. Bu

esnada DH’ler henüz herhangi bir patojen veya

yabancı bir yapıyla karşılaşmadığından immatür

halde vücutda hazır olarak beklemektedirler.

İmmatür halde dolaşımda bulunan DH’ler monosit’lerden

farklı fenotip, morfolojik ve fonksiyonel

özelliklere sahiptirler. Antijenik uyarı geldiğinde

lenfoid yapıda olmayan dokulara yönlenirler. Bu

işlevi gerçekleştirebilmek için adezyon molekülleri

ve kemoatraktanlar yoluyla vasküler endotelyum

ve hücre dışı ortamla etkileşimleri gerekmektedir.

Aynı zamanda immatür DH’ler yabancı antijenleri

daha kolay yakalamak için organların yüzeyine

yerleşmiş olarak bulunurlar . Aktivasyon sinyali

olarak;

1. Patojenler: E.Coli, C. Albicans, mycobakteriler

gibi bakterilerin hücre duvarında

bulunan lipopolisakkaritler Toll like reseptörler

(TLR) 2 ve 4’ü etkileyerek DH’yi aktive

ederler.

2. İnfeksiyon veya doku hasarı sonucu ölü

veya hasarlı hücrelerden salınan faktörler

DH’yi aktive ederler. Ayrıca apopitotik tümör

hücreleriyle karşılaşan DH’ler maturasyona

giderler. Bu maturasyonda otokrin veya

parakrin tarzda IL-1β ve TNF-α etkilidir ve

CD36, αvβ5 integrin ile oluştuğu belirtilmektedir.

Sonuç olarak invivo LPS, dsRNA, apopitotik

hücre, immün kompleksler, CpG DNA, TNF-α ve

prostaglandin E2 gibi eksojen uyarılarla DH matürasyonunun

geliştiği gözlenmektedir.

Periferde bulunan DH’ler fagositoz, makropinositoziz

ve reseptör aracılı endositosiz ile antijenleri

alırlar. Makropinositoz yoluyla alınan ekstrasellüler

sıvı su kanallarının bir üyesi olan quaporinler

aracılığıyla konsantre hale getirilir. DH’deki en bol

antijen reseptörü glikosile antijenleri tanıyan c-tipe

lektin ailesinden olanlardır. Ayrıca immün kompleksleri

almak için Fc reseptörleri ve gp96, hsp70

gibi heat shock proteinlerini için spesifik reseptörlerde

içerirler. Gerek makropinositoz gerekse

reseptör aracılı endositoz ile oldukca düşük konsantrasyonda

antijen alımı gerçekleşebilmektedir.

Bunun yanında DH matürasyonundan sonra

birçok reseptör azalırken, reseptör aracılı endositosizde

azalma olmadığı gözlenmiştir.

Matürasyon safhasında DH periferik dokudan

sekonder lenfoid yapılara doğru harekete başlar ve

orada T hücreleri uyaran matür DH’lere dönüşür.

Matürasyon sürecinde MHC molekülleri endositik

kompartmandan hücre yüzeyine doğru çıkmaya

başlar, antijenlerin ve patojenlerin hücre içine alımında

selektif bir azalma ve T hücreleri için hücre

yüzeyindeki kostimülatuar moleküllerde bir artış

izlenir.

Antijen veya yabancı cisim yakalandığında ya

eksojen ve endosomal yolla yada endojen ve proteosomal

yolla işleme tabi tutulurlar. Bu işlemlerin

nasıl gerçekleştiğine baktığımızda;

90 Moleküler Hematoloji ve Sitogenetik Alt Komitesi

TEMEL MOLEKÜLER HEMATOLOJİ KURSU

SÖNMEZ M. Dendritik Hücre İmmünobiyolojisi

a. DH’ler diğer antijen sunan hücreler gibi

eksojen ve ekstrasellüler antijenleri fagositoz

veya reseptör aracılı endositoz yolu ile içine

aldıktan sonra bu antijenleri endozomlar

içinde parçalarlar. Takiben yeni sentezlenen

MHC klas II molekülleri ile membranda eksprese

ederek CD4+ T lenfositlere sunarlar.

b. Antijen sunan hücreler endojen ve intrasellüler

antijenleri kendi sitozollerinde parçaladıktan

sonra yeni sentezledikleri MHC klas I

molekülleri ile hücre membranından CD8+

T lenfositlere sunarken, DH’ler bu hücrelerden

farklı olarak eksojen ve ekstrasellüler

antijenleride bu yolla CD8+ T lenfositlere

sunabilmektedirler. Buda eksojen ve ekstrasellüler

antijenlere karşı direkt CD8 sitotoksik

yanıta neden olmaktadır. Dolayısıyla

DH’lerin bu fonksiyonu, eksojen antijenlere

karşı klasik antijen sunumundan farklı

olarak CD4+ T lenfosit yardımı olmaksızın

direkt CD8+ T lenfosit uyarımı yapabildiği

anlamına gelmektedir.

Bir tane DH fazla miktarda kostimülan moleküller

taşıdığından 100-3000 kadar T lenfositi

uyarabilir, bundan dolayı diğer antijen sunan

hücrelere göre 100 kat daha fazla antijen sunumu

sağlayabilmektedir. DH’lerin yüzeylerinde bulunan

CD58 (LFA-3), CD54 (ICAM-1), CD50 (ICAM-3),

CD102 (ICAM-2), CD80 (B7-1), CD86 (B7-2) gibi

adezyon ve kostimülan moleküller ile T lenfositlerde

bulunan CD2 ve CD28 gibi moleküller ilişkiye

girerek primer immun yanıtın başlaması için

gerekli sekonder sinyalleri oluştururlar (Şekil 1).

DH’ler aynı zamanda interferon-alfa, IL-1, IL-6,

IL-7, IL-12 ve IL-15 sekrete ederek primer immun

cevapta etkili olmaktadır. Monositlerden gelişen

DH’lerin IL-12 ile T helper (Th)1 ve IL-10 ile Th2

sitokin yanıtı oluşturduğu gözlenmiştir. IL-12 INF-

γ sekresyonunu artırıp T lenfositleri Th1 fenotipine

yönlendirerek T ve NK lenfositlerin sitotoksik etkilerini

artırır. IL-12 üretiminin tümörlerden salınan

çeşitli maddeler, PGE2, IL-10, INF-α, nitrik oksit,

TGF-β gibi sitokinlerle inhibe olduğu görülmektedir.

IL-10 ise kostimülan moleküllerin ekspresyonunu

azaltıp IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α ve GM-CSF

gibi inflamatuar sitokinleri baskılayarak Th yanıtı

Th2’ye yönlendirmekte böylece DH maturasyonunu

inhibe etmektedir.

2. İmmün toleransın oluşumu ve devamı

Spesifik bir antijene karşı immün sistemin

yanıt oluşturamamasına tolerans denilmektedir.

Bu olay iki şekilde oluşmaktadır.

a. Santral tolerans:

Santral tolerans T lenfositlerde timusta, B

lenfositlerde ise kemik iliğinde oluşmaktadır. T

lenfositlerinde santral toleransı oluşturan primer

mekanizma T hücre ölümünün gerçekleşmesidir.

Matür DH’ler timusta bol miktarda bulunup,

burada yeni üretilmiş T lenfositleri fonksiyonel

CD8+ ve CD4+ hücreler olarak eğitirken aynı

zamanda kendi vucuduna karşı geliştirebilecekleri

immüniteyi engellemek için onları seleksiyona tabi

tutarlar. Dolayısıylada kendi antijenlerine karşı

düşük affiniteye sahip T lenfositleri seçip, perifere

çıkmasına ve yaşamasına olanak sağlarlar. DH’nin

taşıdığı proteinlerle (self antijen) etkileşime giren

Şekil 1. DH T lenfosit etkileşimi

Moleküler Hematoloji ve Sitogenetik Alt Komitesi 91

TEMEL MOLEKÜLER HEMATOLOJİ KURSU

Dendritik Hücre İmmünobiyolojisi SÖNMEZ M.

T lenfositler timusta negatif seleksiyonla ortadan

kaldırılır. Bu işlemlerin sonunda MHC peptitlerini

çok iyi tanıyan ancak self antijenlere duyarsız

T lenfositler oluşmaktadır. Bu negatif seleksiyon

işleminde timusta mevcut olan epitelyal hücreler

rol oynamaktadır.

b. Periferik tolerans:

T lenfositlerindeki periferik tolerans T lenfosit

ölümü, anerji ve regülator T lenfositlerin supresyonuyla

gerçekleşir. Th2 tipi DH IL-10 üreterek T

lenfositlerde apoptosis’e yol açarken aynı zamanda

bu sitokin regulator Th2-Th3 T lenfositlerin oluşumunada

neden olmaktadır. Ayrıca DH’ler T lenfositlerde

anerjiye yol açarakta toleransı etkilerler.

Periferik toleransta kostimülan molekülleri eksik

olan immatür karakterdeki DH’ler etkili olmaktadır.

3. B lenfosit uyarımı:

DH’ler lenf nodunun T lenfosit alanlarında ve

germinal merkezde B lenfositlerin uyarımını sağlayabilirler.

DH’ler B lenfositlerin aktivasyon ve

differansiasyonunda önemli rol oynayan çeşitli

sitokin ve faktörler salgılayabilmektedirler. Lenf

nodunun germinal merkezinde bulunan folliküler

DH’ler B lenfositlerin belleğinin gelişiminde önemli

rol oynarlar. Folliküler DH’ler yabancı cisme karşı

başlangıç antikor cevapta etkili olmayıp, antikor

cevabı geliştikten sonra çok sayıda antijen antikor

kompleksleri oluşturmaktadırlar. Folliküler

DH’lerin antikorlar için depo ve B lenfosit uyarımının

devamını sağlayan kaynak olarak görev yaptığına

inanılır. Bu B lenfositler antijeni folliküler

DH’den alıp T lenfositlere sunabilirler. Folliküler

DH’lerdeki antijen antikor kompleks deposunun

aylar hatta yıllarca sürebilen uzun bir süreçte

tüketilebileceği sanılmaktadır.

Kaynaklar

1. Avigan D. Dendritic cells: development, function

and potential use for cancer immunotherapy. Blood

Rev. 1999 Mar;13(1):51-64.

2. Satthaporn S,Eremin O. Dendriticcells(I): Biological

functions .JR Coll Surg Edinb. 2001 Feb;46(1):9-

19.

3. Rescigno M, Granucci F, Ricciardi-Castagnoli P.

Dendritic cells at the end of the millennium. Immunol

Cell Biol. 1999 Oct;77(5):404-10.

4. Thery C, Amigorena S. The cell biology of antigen

presentation in dendritic cells. Curr Opin Immunol.

2001 Feb;13(1):45-51.

5. Makala LH, Nagasawa H. Dendritic cells: a specialized

complex system of antigen presenting cells .J

Vet Med Sci. 2002 Mar;64(3):181-93.

6. Di Nicola M, Lemoli RM. Dendritic cells: specialized

antigen presenting cells.Haematologica. 2000

Feb;85(2):202-7.

7. Yao V, Platell C, Hall JC. Dendritic cells. ANZ J

Surg. 2002 Jul;72(7):501-6.

8. McColl SR. Chemokines and dendritic cells: a crucial

alliance. Immunol Cell Biol. 2002 Oct;80(5):

489-96.

9. Clark GJ, Angel N, Kato M, Lopez JA, MacDonald K,

Vuckovic S, Hart DN. The role of dendritic cells in

the innate immune system. Microbes Infect. 2000

Mar;2(3):257-72.

10. Knight SC, Burke F, Bedford PA. Dendritic cells,

antigen distribution and the initiation of primary

immune responses to self and non-self antigens.

Semin Cancer Biol. 2002 Aug;12(4):301-8.

11. Ardavin C, Martinez del Hoyo G, Martin P, Anjuere

F, Arias CF, Marin AR, Ruiz S, Parrillas V, Hernandez

H. Origin and differentiation of dendritic cells.

Trends Immunol. 2001 Dec;22(12):691-700.

12. Schuler G, Schuler-Thurner B, Steinman RM. The

use of dendritic cells in cancer immunotherapy.

Curr Opin Immunol. 2003 Apr;15(2):138-47.

13. Whiteside TL, Odoux C. Dendritic cell biology and

cancer therapy. Cancer Immunol Immunother.

2004 Mar;53(3):240-8. Epub 2003 Dec 18. Review.

14. Paczesny S, Ueno H, Fay J, Banchereau J, Palucka

AK. Dendritic cells as vectors for immunotherapy of

cancer. Semin Cancer Biol. 2003 Dec;13(6):439-47.

Review.

15. Chain BM. Current issues in antigen presentation--

focus on the dendritic cell. Immunol Lett. 2003 Oct

31;89(2-3):237-41. Review.

16. Brenner M, Rossig C, Sili U, Young JW, Goulmy E.

Transfusion Medicine: New Clinical Applications

of Cellular Immunotherapy. Hematology (Am Soc

Hematol Educ Program). 2000:356-375.

17. Ovali E, Ratip S, Kibaroglu A, Tekelioglu Y, Cetiner

M, Karti S, Aydin F, Bayik M, Akoglu T. Role

of hepatocyte growth factor in the development of

dendritic cells from CD34+ bone marrow cells. Haematologica.

2000 May;85(5):464-9.

18. Monosit kökenli dendritik hücre gelişiminde hepatosit

growth faktör’ün rolü. Hematoloji uzmanlık

tezi Dr. Mehmet Sönmez . KTÜ Tıp Fakültesi.